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<スズケンDIアワー> 平成15年5月29日放送内容より スズケン

重金属の血管毒性に関する細胞生物学的研究


北陸大学 薬学部 教授
鍜冶 利幸

内皮細胞層維持に対する鉛の作用

 次に内皮細胞層維持に対する鉛の作用についてお話しします。カドミウムが内皮細胞層に対して強い傷害性を示すのと対照的に、鉛には細胞傷害性はほとんど認められませんでした。すなわち、鉛には内皮細胞層を直接傷害する作用はほとんどありません。
 ところが、その後の検討によって、鉛が傷害を受けた内皮細胞層の修復を阻害することが分かりました。形態学的観察から、この鉛による内皮修復の阻害は内皮細胞の増殖に対する阻害であることが示唆されましたので、培養後の細胞数とDNA合成の指標としてのトリチウムチミジンの酸不溶性画分への取り込みを調べましたところ、鉛による内皮細胞増殖の強い阻害が確認されました。
 内皮細胞増殖の調節は様々な因子によって調節されていますが、大動脈内皮細胞の場合、塩基性線維芽細胞増殖因子(FGF-2)が特に重要です。内皮細胞はFGF-2を高く発現していますが、FGF-2はその分子中にシグナル配列を持たないため通常は細胞内に留まっています。しかしながら、細胞が傷害される、あるいは内皮細胞層のturn overの過程で細胞が死に至るとFGF-2は細胞外へと逸脱し、近傍の内皮細胞に作用してその遊走と増殖を促し、傷害内皮は修復されます。

(資料3:「ヘパラン硫酸プロテオグリカン」)
<図をクリックすると拡大表示します>

 一方、FGF-2の作用はもちろんその受容体への結合によって発現するのですが、近年、この結合にはヘパラン硫酸プロテオグリカンという細胞外マトリックスの成分が必要であることが明らかになっています。ヘパラン硫酸プロテオグリカンはコア蛋白と呼ばれる蛋白骨格に硫酸化された多糖のひとつであるヘパラン硫酸を結合した複合高分子で、あらゆる組織に普遍的に存在しています。ヘパラン硫酸プロテオグリカンにはいくつかの分子種が存在しますが、内皮細胞においてはFGF-2のレセプターへの結合にパールカンと呼ばれる分子種が関与します。

(資料4:「Possible Mechanism of Inhibition of Vascular Endothelial Cell Proliferation Induced by Lead」)

 鉛による内皮修復阻害のメカニズムを検討した結果、鉛は内皮細胞のパールカン合成を特異的の阻害することによって内因性のFGF-2に対する内皮細胞の応答性が低下し、そのことによって内皮増殖が抑えられ、最終的に傷害内皮の修復が遅れることが明らかになりました。

 以上お話ししましたように、内皮細胞層の維持というきわめて単純な生体維持システムにおいても重金属がそれぞれ特異的なメカニズムで作用、あるいは相互作用を示すことが分かりました。私どもの研究室では、今日お話しした内容以外にも、カドミウムと鉛が内皮細胞および血管平滑筋細胞の機能調節に対して特異的な毒性を発現することを明らかにしています。重金属の血管毒性に関する詳細な研究がその毒性からヒトを守る一助となれば幸いであります。


提供 : 株式会社スズケン


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