リソゾーム病と治療について

　ラロニダーゼは、ムコ多糖体の加水分解酵素のひとつであるα-L-イズロニダーゼを遺伝子組換え技術を用いて製造したムコ多糖症Ｉ型に対する酵素製剤です。ムコ多糖症I型は先天代謝異常症のひとつであり、その中のリソゾーム病に分類されています。そこで、ムコ多糖症Ｉ型ならびにラロニダーゼのお話をする前にまず、先天代謝異常症とリソゾーム病についてご説明しなければならないと思います。ご存じのように生体内では種々の生体反応がおきています。この反応は酵素反応により進行しますが、酵素の作用を受けて反応をおこす物質をその酵素の基質と呼びます。酵素は遺伝子情報により合成されます。そこで、遺伝子変異がおこり、酵素活性が低下すると、本来は代謝されるべき基質が、体内のいろいろな場所に蓄積するため多彩な臨床症状が出現します。これらの疾患群を先天代謝異常症と総称しています。多くの酵素は細胞質に存在しており、特に細胞内小器官であるリソゾームには多くの加水分解酵素が存在しています。このリソゾームに存在する酵素の活性が先天的遺伝子異常により低下したために引き起こされる疾患をリソゾーム病と呼んでいます。リソゾーム病はさらに蓄積する基質の種類により(1)リピドーシス、(2)ムコ多糖症、(3)ムコリピドーシスなどに分類されています。
　リソゾーム病の治療法のひとつに、酵素蛋白を補充する方法があります。その方法としては(1)酵素蛋白を遺伝子組換え技術を用いて製造し、直接体内に補充する酵素補充療法、(2)健常人の骨髄幹細胞を移植することにより、生着した幹細胞から酵素を分泌させる骨髄移植、(3)酵素を合成する遺伝子を導入した細胞を人体に投与する遺伝子治療があります。ラロニダーゼによる治療はこのうちの酵素補充療法に該当いたします。

ムコ多糖症とは？

　ムコ多糖症についてご説明します。

　ムコ多糖体は皮膚、骨、軟骨、靱帯のような結合組織を構成する物質のひとつでヘパラン硫酸やデルマタン硫酸、ケラタン硫酸等のグリコサミノグリカン（以後GAGと省略します）から構成されています。そしてGAGは複数の代謝酵素で分解されていますが、ムコ多糖症はそれらの酵素の活性が低下するため種々のムコ多糖体が組織内に蓄積することにより発症する疾患群で、その症状、欠損酵素により、I型、�U型、�V型、�W型、�Y型、�Z型に分類されています。ムコ多糖症I型は、ムコ多糖体の代謝酵素であるα-L-イズロニダーゼ活性が低下するため、ヘパラン硫酸やデルマタン硫酸が組織に蓄積することにより発症します。
　ムコ多糖症I型ではムコ多糖体の蓄積により関節拘縮、骨変形、特異な顔貌、閉塞性気道疾患にともなう再発性呼吸器感染症や無呼吸、心臓弁膜症、角膜混濁、精神運動発達遅滞等種々の症状が出現します。発症時期ならびに重症度により(1)生後１ヶ月頃より症状が出現し、10歳前後までに死亡する重症型のHurler（ハーラー）症候群、(2)乳児期〜７歳頃に症状が出現し予後は比較的よい軽症型のScheie（シャイエ）症候群、上記2症候群の中間に分類され、1〜2歳前後に症状が出現し、成人まで生存する中間型のHurler/Scheie（ハーラー／シャイエ）症候群があります。ムコ多糖症Ｉ型の我が国における患者数は100人に満たず、極めて希な疾患です。
　 ラロニダーゼはチャイニーズハムスター卵巣細胞にヒトα-L-イズロニダーゼ遺伝子を導入し、発現させた628個のアミノ酸からなる糖たん白質（分子量：約83,000）で、通常1回体重1kgあたり0.58mgを週1回、約3時間かけて点滴静注します。