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<スズケンDIアワー> 平成20年7月31日放送内容より スズケン

腎細胞がんの分子標的治療薬スニチニブリンゴ酸塩


京都府立医科大学大学院泌尿器外科学 教授
三木 恒治

icon はじめに

腎細胞がんに対する分子標的治療薬とその標的部位

 根治が期待される限局性腎細胞がんに対しては、根治的腎摘除術などの外科的治療が標準治療である。一方、転移を有する腎細胞がんに対しては、interferon-α(IFN-α)やinterleukin-2(IL-2)を用いた免疫療法が標準治療であったが、その奏効率は約15〜20%と満足できるものではなかった。近年腎細胞がんの増殖に関わる分子機構の解明が進み、vascular endothelial growth factor (VEGF)やplatelet-derived growth factor (PDGF)などをターゲットとした分子標的治療薬が開発されてきた。VEGFやPDGFがそれぞれのレセプターと結合すると、そのチロシンキナーゼがリン酸化され、下流にあるphosphatidylinositol 3-kinase(PI3K)/AKT/mammalian target of rapamycin(mTOR)経路、または、Ras/Raf/mitogen-activated protein kinase(MAPK)経路が活性化され、hypoxia inducible factor(HIF)を誘導し、がんが増殖すると考えられている。Sunitinib、axitinib、erlotinibはこのチロシンキナーゼを、sorafenibはチロシンキナーゼとraf kinaseを阻害する分子標的治療薬である。また、temsirolimusはmTORを阻害する。そのほか、抗VEGFヒトモノクローナル抗体bavacizumabなども治験段階であるが詳細は割愛する。欧米ではすでに臨床においてsunitinib、sorafenibなどの分子標的治療薬が腎細胞がんの転移症例に対して用いられている。本邦においても今年(2008年)、腎細胞がんに対してsunitinib、sorafenibが厚生労働省の認可を受け、発売された。今回は時間の都合上、主にsunitinibに関して概説する。

icon 転移を有する腎細胞がんに対するsunitinib療法に関するエビデンス

転移を有する腎癌に対するsunitinibとINF-αを用いたfirst line therapyのRCT

 SunitinibはVEGF receptor (VEGFR)やPDGF receptor (PDGFR)を中心とした種々のtyrosine kinaseを阻害するmultikinase inhibitorで、この作用により血管新生阻害も含めた腫瘍増殖を抑制する分子標的治療薬である。転移を有する腎がんの中でも淡明細胞型の症例を対象としてsunitinib (375例)とIFN-α(375例)を用いたfirst line therapyのrandomized controlled trial(RCT)が2007年にMotzerらにより報告された。
  Sunitinibは経口で、50mg/dayを連日投与、4週間投与、2週間休薬の6週を1コースとしている。IFN-αは、300万U、3/週、1週間、皮下投与後、600万U、3/週を1週間、皮下投与と増量し、3週目以後は900万U、3/週、皮下投与している。抗腫瘍効果は4週目頃より認められるが、近接効果に関しては、奏効率がsunitinib投与群 は37%、IFN-α投与群は9%とsunitinib投与群の方が有意に高かった。Complete response (CR)は、sunitinib投与群に1例認められたのみで、奏効例のほとんどはpartial response (PR)であった。Stable disease (SD)は、sunitinib投与群 は47%、IFN-α投与群は57%に認められた。また、非進行生存期間の中央値に関しては、sunitinib投与群 は11ヶ月、IFN-α投与群は5ヶ月とsunitinib投与群の方が有意に長かった。また、全生存率に関しても、1年でsunitinib投与群 は80%、IFN-α投与群は70%とsunitinib投与群の方が有意に良好であった。ただ、今年のAmerican Society of Clinical Oncology(ASCO)の総会にてさらに長期の観察がなされた報告が発表され、全生存期間の中央値に関しては、sunitinib投与群 が26.4ヶ月、IFN-α投与群が21.8ヶ月とsunitinib投与群の方が長かったが、p値が0.051と有意ではなかった。
 さらに詳細に検討すると、sunitinib投与群の奏効率が自己評価ではPR : 37%であるが、第3者の評価では31%と少し低くなっている。また、検討症例数も、自己評価では747例、第3者の評価では662例と85例も不適格として少なくなっている。また、非進行生存期間が12ヶ月の時点で、sunitinib投与群とIFN-α投与群がほぼ同じであるにもかかわらず、有意差が強く認められている。このように、いくつかの疑問点があり、さらなる検討が望まれる。

転移を有する腎癌に対するsunitinibを用いたsecond line tuerapy

 一方、2006年に、IFN-αなどのサイトカインが効果を示さなくなった転移を有する腎細胞がんに対するsunitinib のsecond line therapyとしての奏効率も40%と高いことがMotzerらにより報告された。また、非進行生存期間の中央値は8.7ヶ月、全生存期間の中央値は16.4ヶ月であった。2007年のASCOの総会では、sunitinibを用いたsecond line therapyの多施設の種々の症例を集めたexpanded trial (症例数2,341例)がGoreらにより報告された。この中には、淡明細胞型腎細胞がんのみならず、非淡明細胞型腎細胞がんも含まれ、performance statusが2以上の症例や脳転移症例などの予後不良症例も対象とし、さらに、前治療としてサイトカイン療法のみならず、分子標的治療も含まれていた。そのためなのか、驚くことに奏効率は9%と低いものであった。
 また、非淡明細胞型腎細胞がん、performance statusが2以上の症例や脳転移症例などの予後不良症例に対してもその奏効率は4〜7%程度であった。
 このデータは、実際の臨床使用に近いもので、当初の期待よりは有効率が低いことが考えられる。ただ、SDは43%と多くの症例に認められた。また、非進行生存期間の中央値に関しては8.9ヶ月と以前の報告(8.7ヶ月)と同等であった。

 

提供 : 株式会社スズケン



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