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<スズケンDIアワー> 平成21年4月16日放送内容より スズケン

DI実例集(163)ボリコナゾールのCYP3A4の阻害による相互作用


東京大学病院薬剤部 助教
大野 能之

icon ボリコナゾールとCYP3A4基質薬の相互作用

 ボリコナゾールで報告されているCYP3A4の阻害による相互作用の臨床報告について紹介します。

ボリコナゾールとCYP3A4基質薬の相互作用

 ボリコナゾールはCYP3A4の典型的な基質薬であるミダゾラムの血中濃度AUCを約10倍も上昇させることが報告されています。 さらに免疫抑制薬であるシロリムス、シクロスポリンの血中濃度AUCもそれぞれ10倍および1.8倍程度上昇させることが明らかとなっています。 したがって、ボリコナゾールはこのようなCYP3A4基質薬との併用には十分な注意が必要であると考えられます。
 このことから、ミダゾラムと同様にCYP3A4の典型的な基質薬であり、類薬のトリアゾラムは併用禁忌に指定されています。 しかし、ボリコナゾールとの相互作用試験が実施されている薬剤は非常に少なく、冒頭にお話したように、トリアゾラムで実際にボリコナゾールと併用した際の影響の報告はありません。 また、併用注意に指定されているHMG-CoA還元酵素阻害薬に関しても報告がありません。

icon N-オキシド体のCYP3A4阻害作用

 ボリコナゾールはin vitroの代謝阻害試験で、CYP3A4の阻害作用があることは明らかになっているわけですが、その阻害能は既にCYP3A4の強力な阻害薬としてしられているケトコナゾールやイトラコナゾールと比べると弱いとされています。しかし、実際にはin vivoでイトラコナゾールと同程度のCYP3A4阻害作用が認められており、その要因は明らかではありませんでした。そこで、我々の施設ではボリコナゾールの代謝物であるボリコナゾールN-オキシドのCYP3A4の阻害への寄与について検討を行いました。

バキュロウイルス発現系におけるテストステロン6β水酸化に対する阻害能の比較

 まず、ボリコナゾールとその代謝物であるN-オキシド体のCYP3A4阻害能を比較するために、発現系ミクロソームを用いたin vitro阻害試験を行いました。その結果、N-オキシド体はボリコナゾールと同程度のCYP3A4阻害能を有していることが明らかとなり、血漿中濃度と阻害定数Kiの比の値から、N-オキシド体のin vivo相互作用への寄与はボリコナゾールの2倍以上であることが明らかとなりました。一方で、N-オキシド体によるCYP3A4の阻害を考慮してもこの値はイトラコナゾールやケトコナゾールには及ばず、in vivo相互作用の十分な説明ができませんでした。 この理由としては、この代謝物であるN-オキシド体の肝臓中への蓄積などが関与していると考えています。このようにin vitroのデータのみでは、in vivoの相互作用の程度を評価することは簡単ではないことがあります。

 

提供 : 株式会社スズケン



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